Endokrinné a zápalové procesy počas rozvoja laminitídy u koní

Abstrakt

Laminitída je závažné multifaktoriálne ochorenie koní, ktoré sa prejavuje poškodením lamelárneho dermo-epidermálneho spojenia a môže byť vyvolané rôznymi primárnymi ochoreniami. Táto literárna rešerš poskytuje prehľad o patogenéze laminitídy, pričom sa zameriava na endokrinopatickú laminitídu a laminitídu spojenú so sepsou. Endokrinopatická laminitída, často súvisiaca s hormonálnymi poruchami ako sú dysfunkcia pars intermedia hypofýzy a metabolickým syndrómom koní, je úzko prepojená s inzulínovou dysreguláciou a hyperinzulinémiou. Laminitída spojená so sepsou je výsledkom zápalových procesov, ktorá vyžaduje intenzívnu protizápalovú a analgetickú terapiu. Kľúčom k efektívnej diagnostike a liečbe je pochopenie rozdielov v patogenéze týchto dvoch typov laminitídy. Preventívne opatrenia, ako sú kontrola telesnej hmotnosti alebo riadenie príjmu sacharidov sú nevyhnutné pre minimalizáciu rizika rozvoja ochorenia. V súčasnosti je dôraz kladený na pokroky v molekulárnej biológii a výskume črevného mikrobiómu, ktoré môžu priniesť nové perspektívy v prevencii a manažmente laminitídy. Účinná liečba vyžaduje kombináciu včasnej diagnostiky, cieleného terapeutického prístupu a prispôsobeného manažmentu chovu.

1 Úvod a prehľad literatúry

1.1 Úvod

Termín laminitída sa používa na opis klinických a patologických následkov narušenia lamelárneho dermo-epidermálneho spojenia (LJ). Keďže sa toto ochorenie vyskytuje sekundárne k rôznorodým primárnym ochoreniam alebo stavom, nemôžeme ho považovať za samostatné ochorenie (Eps et Burns, 2019). Lamelárne spojenie slúži ako závesný aparát kopytnej kosti (P3), ktorý prenáša telesnú hmotnosť koňa z P3 na kopytnú stenu (Shahkhosravi et al, 2022). Kontinuálny rast kopytnej steny funguje na príncípe prísne regulovaného cyklu spájania a odpájania dermálnych a epidermálnych buniek, pričom sa udržiava štrukturálna a funkčná integrita spojenia. Tento proces je riadený prostredníctvom matrix-metaloproteináz (MMPs) a ich tkanivovými inhibítormi (TIMP). Narušenie ich rovnováhy vedie k deštukcii bazálnej membrány, ktorá je súčasťou extracelulárneho matrixu a viaže lamelárne epidermálne bunky k derme. Nadmernú aktivitu MMPs môže okrem lokálnych príčin vyvolať aj hematogénny transport spúšťacích faktorov zo vzdialenejších miest ako je pleurálna a peritoneálna dutina alebo endometrium (Orsini et al., 2009).
Existujú spoločné mechanizmy, ktoré sa objavujú počas vývoja laminitídových lézií, a to na úrovni molekulárneho signalizovania, v procese zlyhávania adhézie v lamelárnom epiteli a v reakcii na poškodenie, ktorá je podobná bez ohľadu na príčinu. Rozdiely a podobnosti v patogenéze rôznych typov laminitídy majú významný vplyv na to, ako lekári efektívne pristupujú k jej prevencii a liečbe v rôznych klinických situáciách (Eps et Burns, 2019).

1.2   Patogenéza ochorenia

Laminitída sa môže prejavovať v rôznej intenzite, od miernych foriem až po vážne stavy, pričom jej príznaky sa môžu zmeniť z akútneho zápalu na chronické poškodenie tkaniva.Takéto poškodenie často krát vedie k celoživotným zmenám v raste a tvare kopyta. Vývojová fáza nastáva medzi prvým inzultom a objavením počiatočných klinických príznakov. Akútna fáza siaha od prvých klinických príznakov po rotáciu P3, o ktorej sa predpokladá, že je výsledkom kombinácie napätia zo šľachy hlbokého ohýbača, zaťažovacích síl a rozpadu LJ. Ak nedôjde k rotácii P3 do 72 hodín, stav sa klasifikuje ako subakútny. Následné zlyhanie LJ s rotáciou P3 sa považuje za chronickú laminitídu (Yang et Lopez, 2019).
Zlyhanie závesného aparátu P3 sprevádzajú rôzne primárne a sekundárne patológie epidermy, dermy, ciev a kostí v akútnom aj chronickom štádiu. Epidermálne patológie sú viditeľné ako abnormálne hyperplastické tkanivo, ktoré vzniká medzi stenou kopyta a LJ. Histologicky sa možu prejaviť ako epidermálna dysplázia, metaplázia, hyperplázia, apoptóza alebo nekróza. Dermálna patológia je histologicky zjavná ako dermálna aktivácia, dermálna fibróza a strata dermálnej integrity (Galantino-Homer et Brooks, 2020).
Pri akútnej laminitíde dochádza k výraznému zvýšeniu teploty kopytnej steny. Pri perkusii kopyta sa objaví ostrá bolesť a dochádza tiež k hypertenzii v digitálnych a kolaterálnych artériách. Laminitída sa môže prejaviť rovnako na hrudníkových, panvových ale aj na všetkých štyroch končatinách, pričom u koní sú najčastejšie postihnuté hrudníkové končatiny (Marcato et Perillo, 2020). Tento rozdiel nie je spôsobený odlišnou závažnosťou základných spúšťacích procesov ale nerovnomerným rozložením hmotnosti, keďže hrudníkové končatiny nesú približne 60% hmotnosti koňa (Eps et Burns, 2019). Dislokácia P3 v kopytnom púzdre sa môže prejaviť v troch morfologických znakoch: dorzálna rotácia P3, symetrický distálny posun a asymetrický distálny posun na mediálnej alebo laterálnej strane. Abnormálna konformácia kopyta môže ovplyvniť jeho biomechaniku. Hlavnými indikátormi nepravidelného tvaru kopyta sú odchýlky v osi medzi končatinou a prstom (Shahkhosravi et al, 2022).

1.3  Endokrinopatická laminitída

Endokrinopatická forma laminitídy je v praxi najčastejšou príčinou laminitídy. Táto forma zahŕňa laminitídu spojenú s dysfunkciou pars intermedia hypofýzy (PPID), metabolickým syndrómom koní (EMS), inzulínovou dysreguláciou (ID) ale aj exogénnym podávaním steroidov (Rumfola et al, 2022).  PPID je neurodegeneratívne ochorenie spojené s vekom, ktorého prevalencia sa vekom zvyšuje. V systematickom prehľade epidemiológie PPID neboli hlásené žiadne prípady u koní mladších ako 10 rokov. EMS nepovažujeme za samostatné ochorenie, ale skôr za súbor rizikových faktorov, pričom hlavným znakom tohto syndrómu je ID. Medzi faktory, ktoré zvyšujú riziko EMS, patrí vek, pohlavie, plemeno, nedostatok pohybu a obezita. U koní s ID je narušená rovnováha medzi koncentráciami inzulínu, glukózy a lipidov v krvnej plazme. Prejavuje sa ako rezistencia tkanív na inzulín a hyperinzulinémiou (McGowan et Ireland, 2023).
Posledné výskumy naznačujú, že ústrednú úlohu vo vývoji laminitídy bez ohľadu na základnú endokrinnú poruchu zohráva práve inzulín. V štúdií, v ktorej mali kone diagnostikovanú PPID mali hyperinzulinémiu iba kone s laminitídou, kým kone bez laminitídy mali v krvnom sére normálne hladiny inzulínu. Kone so súbežnými endokrinopatiami, t.j. PPID aj EMS, majú výraznejšiu hyperinzulinémiu ako kone s jednou endokrinopatiou. Hyperinzulinémia a predchádzajúce epizódy laminitídy sú zároveň rizikovými faktormi recidívy. Tieto zistenia podporujú dôležitosť diagnostiky a liečby ID pri liečbe laminitídy a prevencii ďalších epizód (Rumfola et al, 2022).
Endokrinopatická laminitída spôsobená pastvou sa najviac vyskytuje na jar a v lete, čo naznačuje, že špecifické podmienky pastvy môžu toto ochorenie zhoršiť. U koní náchylných na laminitídu je často prítomná endokrinopatia až v 90 % prípadov, najmä u obéznych zvierat, a to aj v prípade keď je hlavným spúšťačom pastva. Za zjednocujúci patogénny faktor pri endokrinopatickej laminitíde a takzvanej pastvinovej laminitíde môžeme považovať už spomínanú hyperinzulinémiu. Pri trávení cukrov a škrobov v gastrointestinálnom trakte kone absorbujú glukózu a súčasne uvoľňujú inzulín z pankreasu, aby uľahčili vstrebávanie glukózy do buniek, čím sa bunky stávajú citlivými na inzulín. Avšak, keď kone prijímajú veľké množstvo neštrukturálnych sacharidov, bunky sa stávajú rezistentnými na inzulín, čo vedie k rozvoju inzulínovej rezistencie. To má za následok zníženú schopnosť buniek prijímať glukózu z krvi, čím sa vyčerpávajú zásoby glukózy alebo jej metabolizácia v bunkách, vrátane tých v kopyte. Navyše inzulín má schopnosť regulovať priechodnosť ciev, čo môže súvisieť s prepojením medzi inzulínovou rezistenciou a laminitídou. Prípadná vazokonstrikcia u koní s inzulínovou rezistenciou môže znížiť schopnosť ciev reagovať na rôznu stimuláciu (Marcato et Perillo, 2020).
Okrem pokrokov v biochemických intervenciách očakávame, že sa v nasledujúcich rokoch zvýši naše porozumenie črevnej bariéry. Mikrobiómu zadného čreva bola venovaná veľká pozornosť, najmä v súvislosti s modelom laminitídy spôsobenej prekŕmením sacharidmi, avšak defektná črevná bariéra je dôležitá nielen v tomto modele ale aj pri laminitíde vyvolanej závažnými črevnými poruchami, ako sú strangulačné obštrukcie a enterokolitída. Zachovanie alebo rýchle obnovenie zdravej črevnej bariéry sa pravdepodobne ukáže ako významný pokrok v schopnosti predchádzať a liečiť laminitídu zo spomínaných príčin. Prevencia spočíva najmä v riadení hmotnosti a kontrole príjmu sacharidov u obéznych koní a aplikáciou pergolidu u koní s PPID Očakáva sa, že pokroky v molekulárnych biologických technikách prispejú k ďalšiemu rozvoju preventívnych opatrení a liečby laminitídy (Orsini et al., 2009).

1.4  Laminitída spojená so sepsou

Štrukturálne zlyhanie digitálneho lamelárneho epitelu koňa je bežným následkom rôznych systémových ochorení, od endokrinných ochorení až po sepsu. Pravdepodobne je to spôsobené kombináciou veľkého fyzického stresu, ktorému sú tieto bunky vystavené kvôli svojej úlohe v závesnom aparáte P3, a spoločnými signalizačnými mechanizmami, ktoré sú týmito ochoreniami aktivované (Dern et al, 2020). V prítomnosti zápalových látok nazývaných cytokíny dochádza k zvýšenej produkcii MMPs, čo môže spôsobiť rozkladanie dôležitých bielkovín, ako je laminín, ktoré stabilizujú dermo-epidermálne spojenie (Yang et Lopez, 2019). Existuje však niekoľko ďalších hypotéz týkajúcich sa patofyziológie laminitídy spojenej
so sepsou. Všeobecne sa predpokladá, že vzniká v dôsledku migrácie leukocytov do lamelárneho tkaniva a nadmernej produkcie zápalových mediátorov, čo vedie k vaskulárnej dysfunkcii. Lokálny zápal v lamelárnom tkanive je následkom systémovej zápalovej reakcie (SIRS) (Catunda et al, 2021). Tákáto systémová zápalová reakcia je sprevádzaná výrazným zvýšením  expresie ďalších zápalových mediátorov v lamelách vrátane enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý katalyzuje tvorbu prostanoidov. To naznačuje, že COX-2 a jeho metabolity sú zapojené do iniciácie patologických zmien pozorovaných pri udalostiach ako napríklad popôrodná metritída, enterokolitída alebo kolika (Marcato et Perillo, 2020).
Keďže zápal môžeme považovať za kľúčový faktor v patogenéze laminitídy, protizápalová liečba sa stáva dôležitejšou ako len samotné zmierňovanie bolesti. Pri multimodálnej protizápalovej terapii sa uvažuje o aplikácií selektívnych inhibítorov COX-2, heparínu a inhibítorov MMPs. Rovnako dôležitá je aj analgetická terapia, ktorá môže zahŕňať nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ktoré sú však pri zvládaní bolesti u pacientov s ťažkou laminitídou nedostatočné. V takýchto prípadoch sa pristupuje k podávaniu opiátov alebo epidurálnych analgetík. Protizápalové lieky však môžu byť dôležité pri prevencii nervových zmien, o ktorých sa predpokladá, že sú spôsobené lokálnym zápalom. V niektorých prípadoch je nutné pristúpíť aj k tenotómii hlbokého ohýbača. Tenotómia môže poskytnúť nielen okamžitú a výraznú úľavu od bolesti, ale môže byť  tiež život zachraňujúcim zákrokom, ak sa vykoná skôr, ako príde k extrémnemu poškodeniu LJ a digitálnej vaskulatúry. Prevencia laminitídy závisí od riadenia rizík, čo zahŕňa identifikáciu rizikových faktorov pre konkrétneho koňa a prispôsobenie manažmentu jeho chovu (Orsini et al., 2009).
Ako jeden z hlavný faktorov pri laminitíde spojenej so SIRS sa v najnovších štúdiach uznáva aktivácia neutrofilov, ktorá bola nedávno popísaná pri indikovanej endokrinopatickej laminitíde. Aktiváciou neutrofilov sa uvoľňujú neutrofilné extracelulárne pasce (NET) s cieľom zachytávať a eliminovať baktérie, ale zároveň tým spôsobujú významné poškodenia endotelových buniek. Je zaujímavé, že tvorba NET bola potvrdená aj pri neinfekčných endokrinologických ochoreniach. Avšak na určenie presnej úlohy NET v patofyziólogii laminitídy je potrebný ďalší výskum (Storms et al., 2024).

2 Záver

Laminitída je závažné ochorenie, ktoré si vyžaduje komplexný prístup k liečbe a prevencii. Rozdielne mechanizmy, ktoré vedú k rozvoju laminitídy, poukazujú na potrebu individualizovanej starostlivosti, zameranej na špecifické príčiny a symptómy každého pacienta. Prevencia založená na správnom manažmente výživy, kontrole telesnej hmotnosti a včasnej diagnostike endokrinopatií môže významne znížiť výskyt laminitídy. Pokroky v molekulárnej biológii a zlepšenie terapeutických metód prinášajú nádej na účinnejšie riešenia pre postihnuté zvieratá, čo by malo byť prioritou pre vedcov a veterinárov.

Použitá literatúra

1.     CATUNDA, A.P.N. – ALVES, G.E.S. – PAES LEME, F.O. – CARVALHO, A.M. – LEISE, B.S. – JOHNSON, P.J. – FALEIROS, R.R. 2021. Apoptosis in epithelial cells and its correlation with leukocyte accumulation in lamellar tissue from horses subjected to experimental sepsis-associated laminitis. In Research in Veterinary Science. 136, s. 318-323
2.     DERN, K. – BURNS, T.A. – WATTS, M.R. – EPS, A.W.VAN – BELKNAP, J.K. 2020. Influence of digital hypotermia on lamellar events related to IL-6/gp130 signalling in equine sepsis-related laminitis. In Equine Veterinary Journal. 52, s. 441-448.
3.     EPS, A.W.VAN. – BURNS, T.A. 2019. Are There Shared Mechanisms in the Pathophysiology of Different Clinical Forms of Laminitis and What Are the Implications for Prevention and Treatment? In Vet Clin Equine. 35, s. 379-398.
4.     GALANTINO-HOMER, H. – BROOKS, S.A. 2020. Genetics and Signaling Pathways of Laminitis. In Vet Clin Equine. 36, s 379-394.
5.     MARCATO, P.S. – PERILLO, A. 2020. Equine laminitis New insight into the pathogenesis. In Large Animal Review. 26, s. 353-363.
6.     McGOWAN, C.M. – IRELAND, J.J. 2023. Equine Endocrine Disease: Challenges With Case Definition for Research. In Journal of Equine Veterinary Science. Vol. 124.
7.     ORSINI, J. – GALANTINO-HOMER, H. – POLLITT, CH. 2009. Laminitis in Horses: Throung the Lens of Systems Theory. In Journal of Equine Veterinary Science. Vol 29, No 2, s. 105-114.
8.     RUMFOLA, E. – BANSE, H.E. – ATKINS, M. – McGOWAN, C.M. – IRELAND, J.L. 2022. Approaches to endocrinopathic laminitis in the field: Results of a survey of veterinary practitioners in North America. In Journal of Equine Veterinary Science. Vol. 110.
9.     SHAHKHOSRAVI, N.A. – KAKAVAND. R., - DAVIES, H.M.S., - KOMEILI, A. 2022. The influence of equine hoof conformation on the initiation and progression of laminitis. In Equine Veterinary Journal. 55, s. 862-871.
10.  STORMS, N. – REBIERE, G. – FRANCK, T. – MICKALAD, A.M. – SANDERSEN, CH. – CEUSTERS, J. – SERTEYN, D. 2024. Neutrophil extracellular traps and active myeloperoxidase concentrate in lamellar tissue of equids with naturally occurring laminitis. In Veterinary Immunology and Immunopathology. Vol.270, Dostupné na: https://doi.org/10.1016/j.vetimm.2024.110738 [dátum citovania 2024-07-27]. 
11.  YANG, Q. – LOPEZ, M.J. 2019. The Equine Hoof: Laminitis, Progenitor (Stem) Cells, and Therapy Development. In Toxicologic Pathology. Vol.49, No.7, s. 1294-1307. Dostupné na: https://doi.org/10.1177/0192623319880469[dátum citovania 2024-07-27].